Hoja de Datos

• iPrEx es el primer estudio de eficacia en reportar resultados sobre la profilaxis preexposición (PrEP) via oral, el primer estudio de prevención del VIH enfocado en hombres y en mujeres transgénero que tienen sexo con hombres (HSH) en realizarse en África o Asia y el primer estudio en demostrar la eficacia de la intervención biomédica para prevención del VIH en HSH.

• El estudio iPrEx enroló a participantes en 11 sedes en 6 países (Brasil, Ecuador, Perú, Sudáfrica, Tailandia y los Estados Unidos) en 4 continentes.

• Los participantes en el estudio fueron asignados de manera aleatoria para recibir por vía oral una coformulación de emtricitabina 200 mg/tenofovir 300 mg (FTC/TDF), que comercialmente se denomina Truvada®, o placebo. Todos los participantes en el estudio también recibieron un paquete integral de servicios de prevención del VIH, incluyendo pruebas de VIH, consejería para la reducción de riesgo, condones y despistaje y manejo de infecciones de transmisión sexual. A los compañeros sexuales de los participantes también se les ofreció tratamiento para infecciones de transmisión sexual. Además, a todos los participantes en el estudio que se encontró que eran susceptibles se les ofreció vacunación contra la infección por HBV (virus de la hepatitis B).

• iPrEx enroló a 2499 participantes: 1251 fueron asignados a FTC/TDF y 1248 fueron asignados para tomar una tableta de placebo. Se realizó un seguimiento de los participantes durante una mediana de 14 meses.

• El estudio iPrEx implicó:
    o 43,248 visitas de los participantes.
    o 39,754 visitas para pruebas y consejería de VIH.
    o 650,000 páginas de datos enviados por fax al centro de administración de datos.
    o 1'184,400 tabletas del fármaco de estudio entregadas.
    o 4,533 dosis de vacunación contra HBV administradas.
    o 1,019 casos de sífilis diagnosticados y tratados.
    o ~500,000 condones distribuidos a los participantes.

• iPrEx encontró que una dosis diaria de emtricitabina 200 mg/tenofovir 300 mg oral coformulados (FTC/TDF), que también se denomina Truvada®, redujo el riesgo de infección por VIH entre hombres y mujeres transgénero que tienen sexo con hombres (HSH) en un promedio de 43.8% en general. Éste es un nivel de eficacia significativo desde el punto de vista estadístico y un paso adelante importante para la investigación sobre prevención del VIH.

    o iPrEx encontró 36 infecciones por VIH entre los participantes que recibieron FTC/TDF y 64 infecciones entre los participantes que recibieron placebo – una disminución de 43.8% (p=0.005) en el brazo del estudio que recibió FTC/TDF y servicios integrales de prevención frente a aquellos que recibieron placebo más servicios integrales de prevención.
    o PrEP previno 28 infecciones en el brazo de fármaco activo. Si dividimos las 64 infecciones registradas en el brazo de placebo entre las 28 infecciones menos que se registraron en el brazo del fármaco activo vemos que existe una disminución neta de las infecciones de 43.8% entre los participantes en el estudio que recibieron FTC/TDF. El intervalo de confianza al 95% para este efecto es 15.4 a 62.6% (P=0.005).

• El valor P mide qué posibilidades hay de que estas diferencias puedan haber surgido por casualidad. El valor P del análisis de intención de tratamiento modificado en iPrEx es 0.005, lo cual indica que existe sólo la probabilidad de 5 entre 1,000 de que la diferencia entre las infecciones en el brazo del estudio haya podido presentarse por casualidad.

• El intervalo de confianza es el rango de efectividad que la intervención pueda tener, dada la cantidad de evidencia disponible. El análisis con intención de tratamiento modificado de iPrEx indica que se puede determinar con una confianza de 95% que la eficacia de PrEP con FTC/TDF, que se estima en 43.8%, podría ser hasta 62.6% o desde 15.4% entre aquellos que recibieron el fármaco activo en el estudio, sin que interese si usaron la pastilla o no.
    o Este resultado incluye datos disponibles sobre todos los participantes que fueron negativos al VIH al momento de enrolarse – incluso si el participante no estaba tomando la pastilla por alguna razón.

• Una variedad de medidas y análisis encontraron que la PrEP brindó más protección en personas con mayor riesgo de VIH y entre aquellos que tomaron la pastilla de modo más consistente.
    o La eficacia de la PrEP fue mayor entre los participantes en riesgo particularmente alto de VIH, según la medición de sus reportes de coito anal receptivo sin protección (URAI, por su sigla en inglés) en el momento en el que se enrolaron en el estudio (eficacia 58%; IC al 95% 32-74%).     o Entre los participantes del estudio que usaron PrEP en 50% o más de los días, según medición por recuentos de pastillas, suministro e informe de los propios participantes, el riesgo de infección por VIH se redujo 50.2% (IC al 95% 17.9- 69.7%; P=0.006). Los que reportaron que usaban PrEP en 90% o más de los días tuvieron una eficacia de 72.8% (IC al 95% 40.7-87.5%).

        – Se debe observar que estas mediciones de la toma de pastillas se basan en informes de los propios participantes, y no son objetivas. El uso de pastillas informado por los participantes fue significativamente mayor que el uso de pastillas medido por la prueba de sangre.
        – No se conoce el tiempo y frecuencia óptimos de la dosificación de PrEP, y requiere mayor estudio.         – La siguiente generación de investigación de PrEP debe centrarse en las maneras de mejorar el uso de PrEP así como la confiabilidad de los informes de uso de las pastillas. • Un análisis adicional de los niveles de fármaco de la PrEP entre un subconjunto de participantes en el estudio que recibieron FTC/TDF durante el estudio indica una sólida conexión entre el uso de fármaco de PrEP y el nivel logrado de protección contra la infección.

    o Sólo 3 de las 34 personas (9%) que se volvieron positivas al VIH en el grupo que recibió FTC/TDF tuvieron algún nivel detectable del fármaco de PrEP en sus sistemas. En comparación, 22 de los 43 participantes (51%) que permanecieron seronegativos en el grupo que recibió PrEP con FTC/TDF, y cuya sangre se estudió para determinar si estaban tomando el fármaco, tuvieron niveles detectables de fármaco en sus sistemas.

• Hay varias advertencias que se deben considerar al observar estos datos sobre la actividad biológica de la PrEP:
    o Medición de los niveles de fármaco tomados en la primera visita clínica después de que una persona se vuelve positiva al VIH, y no indican cuáles fueron sus niveles de fármaco en sangre en el momento exacto de la infección.
    o Es posible que haya vínculos entre las características conductuales que harían que una persona fuera más o menos capaz de tomar PrEP de manera regular y las características que podrían disminuir o aumentar su riesgo de infección por VIH (por ejemplo, una persona que tiene mayor capacidad de tomar PrEP de manera más regular también podría ser más cuidadosa sobre su conducta de riesgo de VIH).
        – Sin embargo, un análisis adicional que se ajustó para la conducta sexual de alto riesgo de coito anal receptivo sin protección continuó encontrando un nivel muy alto de protección entre aquellos con niveles de fármaco detectables en sus sistemas.

• Los datos sobre la actividad biológica del fármaco de PrEP deben confirmarse con estudios adicionales.

• La PrEP oral no previene infecciones de transmisión sexual como gonorrea, clamidia, sífilis, herpes, verrugas o chancroide. La PrEP no previene la infección de hepatitis C, que se puede transmitir por vía sexual en HSH. Todos los HSH, ya sea que usen PrEP o no, deben recibir atención médica regular, incluyendo el despistaje periódico de infecciones de transmisión sexual. La vacunación contra la infección por HBV es importante. La vacunación de HSH contra el virus de papiloma humano (HPV) puede ser efectiva para la prevención de verrugas y cáncer anal. Los condones son efectivos para disminuir la transmisión de muchas de estas infecciones. Los HSH deben comunicarse con los compañeros sobre los resultados de la prueba de VIH y otros aspectos de su salud sexual.

• iPrEx encontró que la PrEP con FTC/TDF es segura y bien tolerada. o Este hallazgo es consistente con otros estudios de seguridad (de TDF para PrEP realizado por Family Health International entre mujeres en África Occidental, de TDF para PrEP realizado por los CDC de los Estados Unidos entre HSH en los Estados Unidos) y con amplia experiencia con FTC/TDF como terapia aprobada para el VIH.

• Los 164 participantes en el brazo de placebo desarrollaron eventos adversos moderados o severos en comparación con 151 participantes en FTC/TDF.

• No hubo diferencias significativas desde el punto de vista estadístico entre los dos grupos de estudio en una amplia variedad de pruebas de laboratorio, incluyendo pruebas relacionadas con la función hepática, pancreatitis, electrolitos, glucosa, fosfato, hemograma completo y recuento absoluto de neutrófilos.

• Los efectos colaterales relacionados con el uso de la pastilla de PrEP fueron leves:
    o Nueve por ciento (9%) de los individuos que recibieron la pastilla de PrEP reportaron náusea en el primer mes, en comparación con 5% de los que recibieron placebo. Después del primer mes no hubo náusea en exceso entre los que recibieron la pastilla activa. Índices similares de náusea también se reportaron en personas infectadas por VIH que empezaron el tratamiento antiretroviral. Al igual que con el tratamiento, asegurar que la náusea se resuelve después de las primeras semanas podría ayudar a incentivar el uso más prolongado de la PrEP.
    o Se sabe que los fármacos usados en este estudio causan pequeños aumentos de la creatinina sérica, una molécula natural filtrada por los riñones. En este estudio, 5 de 1251 participantes (0.3%) que recibieron la pastilla de PrEP experimentaron leves aumentos en la creatinina sérica que persistieron hasta la prueba siguiente. Todos los incrementos de creatinina se resolvieron con la descontinuación de la pastilla. Cuatro de 5 participantes volvieron a iniciar la PrEP sin recurrencia del aumento de la creatinina. Los investigadores monitorearon la función renal durante todo el estudio, y no encontraron problemas serios de los riñones.
    o Una pérdida no intencional de peso de más de 5% se reportó en 2.2% depersonas que usaron PrEP en comparación con 1.1% de los que usaron placebo (P=0.04).
    o Sesenta y seis (66) eventos de cefalea fueron reportados por 56 (4.5%) de participantes en el grupo de FTC/TDF, en comparación con 55 eventos de cefalea entre 41 (3.3%) del grupo placebo (p=0.10).

• Se necesita mayor información para evaluar cualquier posible efecto subclínico de PrEP con FTC/TDF, incluyendo los que pueden afectar los huesos, la resistencia al fármaco de bajo nivel o la función renal. Después de interrumpir la PrEP no se observaron exacerbaciones hepáticas del HBV en el estudio de PrEP con TDF en África Occidental. Se obtendrá más información de iPrEx a medida que los participantes infectados por HBV dejen de tomar la PrEP. Estos asuntos también se están investigando en subestudios de iPrEx y en otros ensayos de PrEP.

• Los números reportados de compañeros sexuales disminuyeron, y el uso del condón aumentó entre los participantes en ambos brazos del estudio de iPrEx, como se observó durante estudios previos de PrEP. No se sabe si la conducta de riesgo para el VIH aumentará o disminuirá en los usuarios de PrEP en el futuro.

• En general, los bajos niveles de fármaco y la toma de las pastillas entre los participantes del estudio probablemente disminuyeron la eficacia de la PrEP y la capacidad del estudio para evaluar la seguridad. Más información se obtendrá de otros estudios en el campo.

• No se encontraron mutaciones de la resistencia para TDF entre los participantes en
iPrEx.

• Hubo tres casos de resistencia a FTC. De éstos, uno fue en un participante en el brazo de placebo, y dos fueron participantes en el brazo de FTC/TDF.
    o Se encontró que los tres participantes con mutaciones de la resistencia a FTC estaban infectados con VIH en el momento de enrolarse en el estudio.
    o La resistencia a FTC limita la actividad del tratamiento del VIH usando FTC (emtricitabina, Emtriva) y 3TC (lamivudina, Epivir). No obstante, las infecciones resistentes a FTC que aparecieron en el brazo de PrEP de este estudio fueron totalmente susceptibles a los inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos como Nevirapina y Efavirenz, todos los inhibidores de la proteasa como Lopinavir, Atazanavir y Daurunavir, los inhibidores de la integrasa y los inhibidores de entrada. Los dos virus resistentes a FTC que aparecieron en el brazo de PrEP presentaron un aumento de la susceptibilidad a la zidovudina (AZT).

• La PrEP con FTC/TDF fue más efectiva cuando los participantes tomaron la PrEP de manera consistente.

• Los participantes en iPrEx recibieron consejería intensiva para la adherencia, incluyendo la consejería mensual y ayudas como pastilleros. La toma de pastillas en el estudio se midió de múltiples maneras, incluyendo auto-entrevistas con ayuda de la computadora (CASI, según su sigla en inglés), entrevistas administradas por un entrevistador, recuentos de pastillas, devoluciones de frascos y mediciones de concentraciones del fármaco en sangre.

• Aunque el uso de pastillas reportado por los mismos participantes fue alto en ambos brazos del estudio, el uso real de las pastillas y la exposición al fármaco podrían haber sido sustancialmente menores, y parece que esto ha tenido impacto en la eficacia general de la PrEP en el estudio.
    o Los fármacos usados en el estudio de iPrEx generalmente se podrían detectar en las células sanguíneas si la pastilla de PrEP se hubiera tomado en el período comprendido de 7 a 14 días antes de la prueba.
    o Sólo 51% (22/43) de los participantes en el brazo del fármaco activo que continuaron siendo seronegativos, y cuya sangre se estudió para determinar si estaban tomando el fármaco, tuvo niveles detectables de los fármacos de PrEP en sus sistemas.
    o Sólo 9% (3/34) de los participantes en el brazo del fármaco activo que se volvieron positivos al VIH durante el estudio tuvo niveles detectables de los fármacos de PrEP en sus sistemas en el momento en que se encontró la infección. Todos tuvieron niveles de fármaco mucho menores que los de los participantes en el brazo de PrEP que siguieron siendo seronegativos.

• Los bajos niveles del fármaco hablan sobre la promesa y el desafío que PrEP plantea. Aunque la PrEP parece proporcionar protección cuando se usa, muchos participantes en el estudio no tomaron el fármaco de modo consistente – lo cual muestra la necesidad de contar con un mayor respaldo e información para permitir el uso consistente de la pastilla.
    o Los estudios realizados en varias áreas y poblaciones en las que existe la enfermedad muestran que hacer un seguimiento y una presentación exacta sobre la adherencia son tareas muy difíciles de cumplir para los participantes. El reporte exagerado sobre la adherencia se puede deber a múltiples factores, incluyendo que un participante simplemente se olvide si ha tomado la pastilla o no cierto día, y el deseo de cumplir los objetivos de participación total en el estudio

• Está en curso un análisis completo sobre las características de los participantes que estuvieron asociadas con la presencia de un nivel de fármaco en este estudio.

• Si los datos de iPrEx solos son suficientes para ameritar la aprobación de PrEP es una decisión que deben tomar las autoridades reguladoras después de la minuciosa revisión de los datos y una conversación con expertos y las personas afectadas por la epidemia.
    o Los investigadores de iPrEx instan a la OMS, ONUSIDA y otros organismos mundiales y nacionales que formulan políticas de VIH, en especial aquellos con presencia en los países en los que se realizó el estudio iPrEx, a reunirse rápidamente para revisar estos hallazgos y desarrollar recomendaciones claras para los siguientes pasos en el estudio de PrEP.

• Además de los datos sobre la eficacia, iPrEx proporciona información importante en varias áreas que puede ayudar a las autoridades a desarrollar las mejores y más efectivas estrategias de acceso a PrEP, ahora o en el futuro. Específicamente, iPrEx mostró que:
    o No ocurrió resistencia al fármaco entre las 100 personas que se infectaron después de iniciar la PrEP; sin embargo, se observó resistencia al fármaco en tres personas (dos en el brazo de fármaco activo, uno en el brazo de placebo) que empezaron la PrEP y que estuvieron en el período ventana positivo a ARN/negativo a anticuerpo en el enrolamiento. Se deben revisar los signos y síntomas de infección aguda por VIH antes de iniciar la PrEP a fin de evitar la resistencia. También se podría usar la prueba de ARN.
    o Los efectos colaterales de PrEP fueron leves y manejables. La mayoría de los aumentos de creatinina fueron leves y se resolvieron sin interrumpir la PrEP.

• Los resultados de iPrEx no se pueden extrapolar más allá del grupo de HSH. Otros estudios de PrEP están en curso en diferentes comunidades en riesgo y dichos estudios deben continuar.

• Se debe proporcionar asesoría para la reducción del riesgo, condones y evaluación periódica para VIH y otras infecciones de transmisión sexual como parte de cualquier ensayo y programa de PrEP.

• Se ha programado una fase de "etiqueta abierta" de iPrEx, en la que todos los participantes de iPrEx negativos al VIH que desean participar recibirán el tratamiento de PrEP por casi 18 meses, para empezar el próximo año, y debe proporcionar información adicional sobre la eficacia, seguridad, conducta y la toma de pastillas.
    o La conducción ética de los ensayos de eficacia requiere que las personas estén informadas de que la pastilla que están tomando podría ser un placebo y que el fármaco activo no tiene beneficios comprobados. Ahora que se sabe que la PrEP ofrece cierta protección a HSH, los estudios de PrEP de etiqueta abierta pueden proporcionar una información más clara a los posibles usuarios, lo cual podría aumentar el uso de la pastilla.

• El próximo año se recopilará, analizará y publicará datos adicionales sobre el estudio iPrEx. Éstos incluirán análisis de:
    o Densidad mineral ósea de los participantes en ambos brazos del estudio.     o Resistencia al fármaco usando ensayos de investigación más sensibles.     o Análisis de orina para evidencia de efectos de bajo nivel renal.     o Niveles de fármaco en el cabello para evaluar los patrones de exposición al fármaco en el transcurso del tiempo.
    o Infecciones de transmisión sexual, incluyendo herpes, en el ensayo.
    o Datos de seguridad y eficacia adicionales.
    o Un mejor entendimiento de la toma de pastillas durante iPrEx.

Todos los involucrados en iPrEx están profundamente agradecidos con los 2,499 participantes en el estudio, sus familias y comunidades, quienes nos inspiraron y confiaron en nosotros e hicieron que este estudio fuera posible, nuestro patrocinador del estudio, los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH, según sus siglas en inglés); La Fundación Bill & Melinda Gates, que proporcionó financiamiento fundamental para extender el estudio de iPrEx y Gilead Sciences, que donó el fármaco y el placebo para el estudio.